Применение антикоагулянтов при коронавирусной инфекции это квинтэссенция терапии COVID-19, так как это обязательная и главная тактика при лечении в стационаре, а с другой стороны, это реально пока «темная материя» и до конца непонятны дозировки и необходимость назначения на том или ином этапе, включая амбулаторный.
Дисклеймер №1. Несмотря на то, что я буду стараться приводить реальные факты, результаты научных работ, данная публикация всецело относится к личной точке зрения автора и может расходиться со взглядами ряда врачей и сообществ. Я так же буду упоминать отдельные препараты, но не несу ответственности по их применению вне показаний, врачебных консультаций и врачебных назначений.
Дисклеймер №2. Частичная или полная перепечатка данных из этой статьи в СМИ (за пределами FB) подлежит обязательному согласованию с автором. Я знаю, что некоторые издания, а среди них «Новые Известия», регулярно перепечатывают статьи из моего FB профиля, что является прямым нарушением моих авторских прав.
Итак, вопрос №1: нужны ли антикоагулянты при коронавирусной инфекции?
По-видимому, да. В августе 2020 года в ряде медицинских специализированных журналов (и конечно, в PubMed, см. ниже) вышли подробные публикации о влиянии COVID-19 на коагуляцию, где подчеркнуты и объяснены некоторые важные моменты:
1. У пациентов с коронавирусной инфекцией наблюдаются повреждение и дисфункция эндотелия капилляров, активация системы компемента, приводящая к разрушению клеточных стенок и гипервоспалительный синдром. Все 3 компонента ведут к повышению свертываемости крови и оказывают протромботический эффект;
2. Состояние гиперкоагуляции напрямую связано с тяжестью заболевания (! это важно) и при тяжелых состояниях встречается в 2 раза чаще, чем у тяжелых пациентов без COVID-19;
3. Лечение антикоагулянтами снижает смертность.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7432456/…
И это не единственная публикация, их много, все они об одном и том же: нет никакой специфической терапии, но, при поступлении в стационар, низкомолекулярные гепарины (НМГ, в частности, Клексан) обязательны. Но возникает закономерный вопрос. …№2
Вопрос №2: а всегда ли и всем ли нужны антикоагулянты? Или только стационарным пациентам? И на этом я остановлюсь подробнее, так как именно этот вопрос вызывает массу споров. Сегодня никто не сомневается в положительной стороне применения антикоагулянтов при ведении пациентов с коронавирусом. Но, как и в случае назначения антибиотиков (см.пост про АБ при COVID19), приходит в голову очевидная мысль: хорошо, развивается коагулопатия, но как быстро? Неужели с первого дня болезни?
На эту тему нет никаких данных, за исключением редких случаев сыпи в начальной стадии болезни, которые лишь относительно могут говорить о включении механизмов воспаления и дальнейших нарушениях коагуляции. А дальнейших это каких?
Ни для кого сейчас не секрет, что болезнь протекает в 2 фазы (у меня много таких пациентов и большинство из второй фазы). Первая длится 5-6 дней, это фаза скрытого воспаления. Вероятнее всего в этой фазе происходит «равная борьба»: интенсивное размножение вируса в первые дни заболевания компенсируется мгновенной реакцией иммунной системы и ее защитной ролью: она убивает и сам вирус, и пораженные клетки, нивелируя численное превосходство и ограничивая зоны повреждения. Кто-то реагирует скачком температуры в 38-39С на 1-2 дня и выравнивает положение, у кого-то только субфебрилитет несколько дней, у кого-то и повышенной температуры нет, а есть другая симптоматика поражения.
И это нормальная реакция на вторжение вирусного агента. Есть ли здесь нарушение коагуляции? Нужны ли на этом этапе антикоагулянты? (любые).
Поскольку я:
1. не встречал научных данных по этому поводу на начальном этапе болезни;
2. считаю, что нарушения гомеостаза до уровня, когда потребуются антикоагулянты не могут происходить мгновенно;
3. анализы крови, которые я видел на начальном этапе, не говорят в пользу гиперкоагуляции (а среди выздоровевших были как те, которым я проводил терапию дезагрегантами, так и те, которым данную терапию не проводил вовсе), то…
…Мое мнение на сегодня: на начальном (до 5-6 дня болезни) этапе никакая терапия антикоагулянтами или дезагрегантами не нужна. А при неумелом использовании (Эликвис с первых дней, да в терапевтической дозировке, да имея противопоказания) может принести и вред. Итого: применение дезагрегантов и старших братьев, антикоагулянтов, в первые 5-6 дней выглядит неубедительным и ненужным.
Тем не менее, пациентам НА АНТИКОАГУЛЯНТАХ (т.е. принимающих АК по другим показаниям) не следует их отменять, но следует проконсультироваться со своим врачом, особенно, если есть симптомы поражения жкт или почек (оба этих фактора могут прямым образом повлиять на концентрацию принимаемого вещества). Но мы все же сейчас больше говорим о старте терапии, чем о продолжении…
А что же после 6 дня? А вот после 6 дня пациент может «загрузиться», потому что начинает развиваться гипервоспалительный синдром и защитные силы иммунитета либо падают, либо развивается ряд эффектов, играющих против организма. Здесь и избыточная моноцитарная активация из-за цитокинов и ферритина, и нетоз, и брадикининовые влияния. Но все они, так или иначе, уже начинают отражаться на коагуляции и, тем самым, влиять на динамику заболевания, замыкая порочный круг.
Если серьезно, у меня уже сформировалась внутренняя настороженность относительно 7 дня болезни: обычно пациент либо выздоравливает, показывая положительную динамику, либо начинает «загружаться». Что тут сказать – бойся 7 дня? Наверное где-то верно, это первая точка невозврата для выздоравливающих. И как я только не пытался понять, кому суждено затемпературить на 5-7 день, а кому нет… Пока не вычислил.
Мои наблюдения: мужчины с фебрильной или женщины с субфебрильной температурой 1-2 дня и последующей ее нормализацией – не дают дальнейшего развития заболевания. Меня настораживает длительный субфебрилитет (37 – 37.4) у женщин и постоянная небольшая фебрильная температура (38.2 к примеру) у мужчин, корригирующаяся парацетамолом. Состояние, при этом, более чем удовлетворительное, но оно очень обманчиво, и такие пациенты вспыхивают на 6 день обычно очень ярко.
И что для таких пациентов? Антикоагулянты показаны? Мое мнение на сегодня: отталкиваясь от состояния на 6-7 день болезни, терапия может быть скорректирована и введены или достаточные дозы дезагрегантов, или (если нет противопоказаний) профилактические дозы антикоагулянтов. Но, повторяю, это во второй фазе, когда относительно компенсированный, или полностью компенсированный пациент, «вспыхивает». Почему я так думаю?
Потому что есть уже готовые научные данные, и они накапливаются. Так, по данным исследований с участием 3842 пациентов с коронавирусной инфекцией в Montefiore Medical Center in Bronx, New York, US (август 2020 года) получены следующие результаты: применение 3 антикоагулянтов, а именно: Апиксабан (Эликвис, ПОАК в англ. литературе DOAC), Эноксапарин (Клексан, НМГ), нефракционированный гепарин (НФГ) – приносит определенную выгоду в зависимости от начального уровня Д-димера. Так вот даже профилактическая доза Апиксабана (2.5мг х 2 раза в день) ВДВОЕ снижала смертность у пациентов с уровнем Д-димера 1000-3000 нг/мл (!). При этом, эффект от повышения дозировки до терапевтической (5мг х 2 раза) существенно не отличался от профилактической дозы.
https://specialty.mims.com/…/apixaban-may-confer…
(прошу прощения, если ссылка потребует авторизации, у меня подписка, но она показывает содержимое в ряде случаев)
И это заставляет совсем по-другому взглянуть на принципы и место назначения ПОАК в медицинской практике с 7 дня болезни. Более того, из полученного исследования также есть другой вывод: если Д-димер ниже 1000 нг/мл, то применение Клексана в полной терапевтической дозировке может нанести вред (!). Об этом же пишет и Medscape – полная антикоагуляция должна выполняться по показаниям даже в стационаре, иначе можно нанести непоправимый вред (это я пишу для всех любителей Клексана в домашних условиях):
https://www.medscape.com/viewarticle/938013
Идем далее и попробуем взглянуть просто на общие рекомендации при Covid-19, к примеру – UpToDate:
https://www.uptodate.com/contents/image…
Если пройтись по таблице и ответить на ее вопросы – нет показаний к антикоагуляции по жизни, не применялся, и я вообще амбулаторный пациент, то мы видим: профилактическая антикоагуляция может быть назначена пациентам с серьезным риском: ожирение, недавняя травма или операция, тромбозы в прошлом. Или постельный режим в течение 3 дней.
А если посмотреть на более серьезный подход, так все же антикоагулянты показаны по формальному признаку или нет?, то мы упремся в индекс Падуа:
https://onlinelibrary.wiley.com/…/j.1538-7836.2010.04044.x
https://medsoftpro.ru/kalkulyatory/padua-scale.html
И принципиально всем с постельным режимом от 3 дней они уже будут показаны…
Что же в итоге? В итоге мы получаем, что амбулаторный пациент, показывающий динамическое обострение ситуации с 5-7 дня может быть немедленно оценен по индексу Падуа и принципиально, внимание (!!!) – если нет противопоказаний, может быть назначен ПОАК в профилактической дозе. Данные (пусть небольшие) есть по Эликвису, видится, что Ксарелто в дозе 10мг в день будет обладать таким же эффектом. При этом назначение Клексана или других НМГ должно опираться на уровень Д-димера (отсечка в 1000 нг/мл).
При этом я ОТДЕЛЬНО хочу отметить, если рассматривается назначение какого-либо из препаратов ПОАК (Эликвис и Ксарелто), то:
• Во второй фазе заболевания;
• Профилактическая дозировка;
• У пациентов без кровотечений в анамнезе;
• Учитывая противопоказания, а особенно: антифосфолипидный синдром, искусственные клапаны сердца, заболевания печени с расстройствами коагуляции, митральный стеноз и (!) применение ряда лекарственных препаратов типа кетоконазол и калетра.
А что насчет антиагрегантов типа Курантила, Трентала, Ацетилсалициловой кислоты, Вессела, Клопидогреля, Тикагрелора? По ним очень ограниченные данные. У меня есть мнение только по первым трем препаратам. И если Курантил входит в известный протокол МГУ, по нему ведутся ряд исследований и он РЕАЛЬНО обладает дезагрегационными свойствами (я в этом отношении совершенно и доверяю, и разделяю т.з. Симона Мацкеплишвили), то по 2 другим могу транслировать только практику. И, в целом, по 3 препаратам (Курантил, Трентал, Ацетилсалициловая кислота) могу сказать так:
1. Один из 3 препаратов может быть применен во 2 фазе болезни, если состояние пациента страдает несильно. Иначе более предпочтительными выглядят ПОАК. Но тут должно быть решение – и по поражению печени, и по диарее и по рвоте. Если последние присутствуют – все же риск использования ПОАК снова заставляет вернуться к антиагрегантам;
2. Курантил чаще, чем Трентал дает побочку в своей базовой дозировке 75мг х 3 раза в день. Трентал особо эффективен при сочетании с микроангиопатиями и сыпью в дозе 100мг х 3 раза в день.
3. Аспирин часто малоэффективен и «просит» двойной терапии с курантилом. Моно терапия показана при применении его ДО инфекции, часто я при этом прихожу к дозе по АСС 150мг, а не стандарту 50мг или 75мг.
Иными словами: легкие обострения во 2-ой фазе могут вестись дезагрегантами, более тяжелые вещи – ПОАК. И да, если пациент применяет статины, на период болезни я их дозировку увеличиваю вдвое, разумеется если она не максимальная.
Я изложил свой подход по антикоагулянтам… Но не затронул тему Д-димера, а там масса познавательного и, прежде всего, в период ПОСЛЕ перенесенной коронавирусной инфекции, поскольку Д-димер – это все же интересный показатель, я на него начинаю обращать внимание с 3-х кратного превышения (1500 нг/мл), понимая, что его уровень зависит далеко не только от гиперкоагуляции.